ученых, а его статья о выходе РНК из опухолевых клеток была представлена академиком В.С.Шапотом в журнале «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины», опубликованном в 1968 году. По результатам выполненных Винтером работ годом раньше была защищена кандидатская диссертация на тему: «Об участии РНК в межклеточных взаимоотношениях при опухолевом росте». Заметим, не просто о выделении РНК, а о её регуляторной роли. И это – дерзко для тех времен – было вынесено в название диссертации!
В 1972 году Виктору Винтеру удалось пройти научную стажировку в Оксфордском университете. За время этой стажировки он освоил многие современные методы анализа нуклеиновых кислот и нуклеаз, изучал ферменты, участвующие в обмене ДНК фага Т5. Вернувшись в Казань, Винтер продолжил исследования ядерных ДНКаз и роли РНК в регуляции их активности.
Тогда же он впервые обнаружил наличие ДНКазной активности негистоновых белков хроматина здоровых и опухолевых клеток. На основе этих работ Винтер написал докторскую диссертацию «ДНКазы хроматина нормальных и опухолевых клеток и роль РНК в регуляции их активности», которую успешно защитил в Ленинградском университете в 1979 году. К тому времени он уже четыре года руководил лабораторией по исследованию биохимии нуклеиновых кислот в КГУ.
Результаты докторской Учёного стали отправной точкой нового направления исследований биологической роли ядерных ДНКаз и особенностей обмена нуклеиновых кислот в нормальных и опухолевых клетках, благодаря чему Госкомитет по науке и технике поручил Казанскому университету развитие этого направления в первой половине 80-х годов. Интересный факт к его характеристике: в свои неполные тридцать лет Виктор Георгиевич в 1969 году возглавил Научно-исследовательскую часть КГУ и руководил ею шесть лет.
Профессор Винтер успешно сочетал науку и педагогику. Его вклад в возрождение в Казанском университете кафедры биохимии в 1985 году огромен. При поддержке руководства ВУЗа были восстановлены заброшенные после пожара помещения в восточном крыле университета. Учёный не гнушался тяжелой физической работой, не раз побывав в «шкуре» и грузчика, и прораба. Он приложил колоссальные усилия к приобретению и освоению первоклассного оборудования, привлечению к работе авторитетных преподавателей, организации учебного процесса. Завкафедрой был приглашен академик И.А. Тарчевский, его заместителем стал В.Г. Винтер. С 1994 года и до конца своей жизни кафедрой руководил уже сам Виктор Георгиевич.
Профессор Винтер был убежден: активное привлечение студентов к серьезной научной работе – главный залог их дальнейшего становления как ученых, а тесное взаимодействие академических институтов и ВУЗов – гарантия успешной научной преемственности поколений. До 80% выпускников кафедры поступали в аспирантуры ведущих НИИ Москвы, Ленинграда, Новосибирска, Пущино, Казани. Учёный точно предвидел скорый взрывной спрос на квалифицированных специалистов в области молекулярной биологии.
Когда профессор Винтер выступал на научных конгрессах, съездах, симпозиумах, будь то в России или за рубежом, зал обычно затихал, чтобы по завершении его выступления немедленно зафонтанировать бурными дискуссиями. Прозорливость и уникальная научная эрудиция Учёного позволяли сразу выхватить суть, увидеть перспективу, организовать плодотворное взаимодействие на стыке научных дисциплин – фармакологии, биофизики, органической и физической химии, оптики и спектроскопии. Под руководством Виктора Георгиевича совместно с Тихоокеанским институтом биоорганической химии были организованы биохимические экспедиции на Дальнем Востоке. В его активе сотни научных работ и публикаций, подготовка более тридцати кандидатов и троих докторов наук.
Винтер являлся членом президиума Всероссийского общества цитологов и иммунологов, Научного Совета по химии и технологии возобновляемого растительного сырья. В 2005-м, на последнем году жизни, Учёному было присвоено звание Заслуженного работника Высшей школы Республики Татарстан. Признание заслуг, почет и уважение, безусловно, пришли, но не состоялось вручения главного научного «приза» - более чем заслуженной «Нобелевки»…
* * *
МикроРНК были повторно открыты только через 27 лет, в 1993 году, Виктором Амбросом, Розалиндой Ли и Родой Фейнбраум при изучении гена lin-14, задействованного в развитии у одного из видов червей-нематод. Разумеется, без ссылок на работы Винтера, хотя к тому времени несколько их было опубликовано в солидных российских журналах, реферируемых на английском языке.
И... опять тишина. И на этот раз научный мир не воспринял значимость полученных результатов: слишком сильно переворачивали они представления о функционировании всего живого на Земле!
И только после третьего открытия в 2000 году, когда была выделена и описана микроРНК let-7, подавлявшая экспрессию ряда генов во время переходных этапов в развитии нематоды Caenorhabditis elegans, начался бум, связанный с их изучением.
Подавляющее большинство РНК-транскриптов того, казавшегося «лишним» 98% генома, не кодируют синтез функциональных белков. Однако, будучи собранными в кластеры, они обладают фантастически широкими регуляторными функциями. Этих некодирующих РНК два вида. Первые представлены небольшими, длиной всего 18-25 нуклеотидов, микроРНК. Вторые - более длинные РНК-транскрипты (не менее 200 нуклеотидов), которые названы «длинными некодирующими РНК» (lncRNAs). По разным оценкам, мишенями этих микроРНК являются от 30 до 60% всех генов человека, кодирующих белок. И наука лишь в самом начале большого пути познания функционирования всего живого.
МикроРНК животных и растений высоконсервативны, считается, что именно они представляют собой жизненно необходимый и эволюционно древний компонент системы регуляции экспрессии генов, играют важную роль во всех биологических процессах. Разные клетки и ткани синтезируют разные наборы микроРНК, поэтому их исследование может привести к открытию новых молекул. Отклонения в экспрессии микроРНК были показаны при многих болезнях. Помимо внутриклеточной обнаружена также внеклеточная (циркулирующая) микроРНК.
Еще одно открытие Виктора Григорьевича – двуспиральная структура микроРНК – заслуживало Нобелевской премии! До этого считалось, что двойную спираль могут образовывать только ДНК. В работе 1996 года будущие нобелевские лауреаты Эндрю Файр и Крейг Мело на том же модельном виде нематод показали, что при внесении двухцепочечной РНК можно полностью «выключить» один из генов. Это происходит из-за того, что антисмысловая цепь РНК, комплементарная (соответствующая) гену-мишени, вместо ожидаемого повышения экспрессии гена блокирует его синтез. Эта методика получила название РНК-интерференции. Но именно Винтер впервые показал, что микроРНК стимулируют размножение клеток (в его экспериментах это были раковые клетки)! К сожалению, в публикациях нобелевских лауреатов также не было ссылок ни на работы Винтера и его сотрудников, ни упоминаний о первичном авторстве идеи. Постоять за себя Учёный не мог, его уже не было с нами.
Раньше считалось: генетические заболевания лечатся только редактированием (правкой) генома, то есть вторжением в кухню Господа Бога. А это риск внесения в геном нежелательных мутаций: клетки могут перерождаться в раковые или уходить в апоптоз (регулируемый процесс их гибели), что существенно затрудняло лечение генетических заболеваний человека. Оказалось, что вполне возможно не трогать геном, что достаточно «выключить-включить» гены с помощью метода РНК-интерференции. Поэтому разработка антивирусных лекарств, препятствующих связыванию вирусных белков с клеткой-мишенью, а также противоопухолевых препаратов оказалась очень перспективной.
Так что же останавливало ученых в реализации этой простой идеи на основе микроРНК? Кто работал с РНК, знают её коварство: она быстро деградирует под действием особых белков – ферментов-РНКаз, находящихся на поверхности кожи, в слюне, и особенно в кровяном русле. В результате препарат просто не успевает добраться до нужных клеток, гены которых необходимо выключить с помощью микроРНК, поскольку вездесущие РНКазы расщепляют его после введения в организм. После долгих и дорогостоящих попыток фармкомпании практически потеряли надежду на терапевтическое применение этого механизма. Хотя подобная сверхсложность говорит скорее о том, что эволюция «слепа» и действует без заданного «генерального плана». Однако решение было найдено российским учёным Алексеем Кошкиным, но уже в Америке. Сегодня у одной только компании Alnylam известно семь препаратов, находящихся на разных стадиях клинических испытаний, которые работают на основе РНК-интерференции. Кстати, Алексей Кошкин когда-то работал в лаборатории академика В.В. Власова новосибирского Института биоорганической химии СО РАН, и так же, как и Винтер, вполне заслуженно мог бы претендовать на мировое официальное признание. Но даже упоминаний его имени в работах по этой тематике за последние десять лет не найти. Символично, не правда ли? Хотя на старые публикации Кошкина по замкнутой нуклеиновой кислоте, или LNA-РНК, имеется более трёх тысяч ссылок.
Мишенями лекарств на основе микроРНК являются не только заболевания, связанные с образованием амилоидных бляшек (например, болезнь Альцгеймера — старческое слабоумие). Впервые система доставки двухцепочных микроРНК (РНК-интерференция) была предложена в 2010 году, первое успешное клиническое испытание препарата, созданного на ее основе, состоялось в 2016-м, что доказало перспективу использования микроРНК для лечения многих генетических заболеваний человека. То, что казалось фантастикой 10 лет назад, сейчас реальность. Правда, пока еще очень дорогая реальность.
Параллельно с химической защитой микроРНК от ферментов-нуклеаз, используется другой подход, хотя и менее надёжный – защита микроРНК путем создания липидных наночастиц, состоящих из внешнего слоя, образованного липидами с полиэтиленгликолем и холестерином, и внутренней полости, заполненной буфером, в которой и находятся окруженные катионными частицами микроРНК. И опять же именно Винтер впервые обнаружил, что микроРНК образуют экзосомы («наночастицы», по-современному). Именно он впервые показал, что организмы защищают свои РНК, включая их в сферические образования типа липосом. А это тоже тянет на Нобелевскую премию (уже четвертую!).
К настоящему моменту описаны тысячи микроРНК человека и других видов, однако эта цифра может существенно возрасти с улучшением методов их поиска. Разработаны различные методы изучения, созданы онлайн-базы последовательностей микроРНК. Их модифицированные формы появились на полках аптек Запада в виде лекарственных препаратов, количество которых будет только увеличиваться, тесня традиционные препараты. МикроРНК стали находить применение в селекции и ветеринарии. Действительно началась новая эра в медицинской терапии, фармакологии и сельском хозяйстве. Но мы никогда не должны забывать, что у ее истоков стоял советский российский Учёный, профессор Казанского
